تحقیقات آنزیمی نشان می دهد که چرا برخی از داروهای سرطان باعث عوارض جانبی شدید می شوند

برخی از داروهای سرطان به دلیل اینکه به اندازه کافی دقیق عمل نمی کنند، عوارض جانبی شدیدی ایجاد می کنند. تیمی در دانشگاه وورزبورگ به سرپرستی بیوشیمیدان کارولین کیسکر اکنون دلیل این امر را کشف کرده است. پروتئین کوچک یوبیکوئیتین تقریباً در هر فرآیند سلولی در بدن ما نقش دارد: این پروتئین ثبات و عملکرد اکثریت قریب به اتفاق پروتئین ها را تنظیم می کند. هنگامی که به پروتئین های دیگر متصل می شود، اغلب برای تجزیه آزاد می شوند. با این حال، این برچسب‌گذاری می‌تواند توسط آنزیم‌های خاص نیز معکوس شود. برای مثال، آنزیم USP28، پروتئین‌هایی را که برای رشد و تقسیم سلولی مهم هستند، تثبیت می‌کند – اینها همچنین می‌توانند نقش مهمی در رشد سرطان داشته باشند.

به منظور کاهش پایداری این پروتئین ها و در نتیجه مهار رشد سرطان، مهارکننده های USP28 ساخته شده اند. این مهارکننده ها که اساس بسیاری از داروهای ضد سرطانی هستند که در حال حاضر در حال توسعه هستند، تقسیم سلولی را با مسدود کردن آنزیم USP28 مختل می کنند. مشکل این است که آنها اغلب نه تنها علیه USP28 بلکه علیه USP25، آنزیمی نزدیک به هم که یوبیکوئیتین را از سایر پروتئین ها جدا می کند و پروتئین کلیدی سیستم ایمنی بدن محسوب می شود، عمل می کنند.

بنابراین توسعه بیشتر مهارکننده‌های USP28 در درمان‌هایی که می‌توانند در کلینیک مورد استفاده قرار گیرند، به دلیل عوارض جانبی قابل پیش‌بینی – از مشکلات گوارشی گرفته تا آسیب عصبی و حتی بیماری‌های خودایمنی، بسیار دشوار است.

خطر سردرگمی بین دو آنزیم

اکنون محققان دانشگاه وورزبورگ JMUکشف کرده‌اند که چرا مهارکننده‌ها نه تنها USP28، بلکه USP25 را نیز هدف قرار می‌دهند. کارولین کیسکر، رئیس زیست‌شناسی ساختاری در مرکز رودولف ویرچو در وورزبورگ و معاون پژوهشی و دانشمندان جوان، توضیح می‌دهد: «ظاهراً خطر سردرگمی زیادی بین USP28 و USP25 وجود دارد.

ما توانسته‌ایم نشان دهیم که این دو آنزیم در بسیاری از زمینه‌ها، از جمله دقیقاً جایی که مهارکننده‌ها عمل می‌کنند، بسیار شبیه یا حتی یکسان هستند.»

به عنوان بخشی از تحقیقات خود، تیم بیوشیمی از کریستالوگرافی اشعه ایکس برای تجزیه و تحلیل ساختار USP28 در ترکیب با سه بازدارنده “AZ1″، “Vismodegib” و “FT206” استفاده کرد و در نتیجه محل اتصال فضایی را تعیین کرد.

آزمایش‌های بیوشیمیایی بیشتر روی USP25 نشان داد که مکان‌هایی که مهارکننده‌ها به USP28 و USP25 متصل می‌شوند یکسان هستند. کیسکر می‌گوید: «بنابراین بازدارنده‌ها قادر به تشخیص محل اتصالشان نیستند. “این اثر غیر اختصاصی را توضیح می دهد.”

این مطالعه در مجله EMBO Reports منتشر شده است.

کشف راه را برای توسعه بازدارنده های دقیق هموار می کند

یافته های علمی جدید مبنای مهمی برای جستجوی داروهای خاص تر با عوارض جانبی کمتر فراهم می کند. توسعه آنها هدف اصلی بعدی محققان وورزبورگ است.

کیسکر می‌گوید: «داده‌های زیست‌شناسی ساختاری ما به ما اجازه می‌دهد تا مهارکننده‌های موجود را طوری اصلاح کنیم که فقط علیه USP25 یا USP28 کار کنند.» ما همچنین می‌خواهیم به دنبال مهارکننده‌هایی بگردیم که به سایت‌های آنزیمی کمتر مشابه متصل می‌شوند. این به این مولکول‌ها دقت هدف‌گیری بیشتری می‌دهد.»