زیست‌شناسان سرطان یک مکانیسم جدید برای یک داروی قدیمی کشف کردند

زیست‌شناسان سرطان یک مکانیسم جدید برای یک داروی قدیمی کشف کردند

از دهه ۱۹۵۰، داروی شیمی‌درمانی به نام 5-فلورواوراسیل (5-FU) برای درمان بسیاری از انواع سرطان‌ها، از جمله سرطان‌های خون و دستگاه گوارش استفاده می‌شود.

پزشکان مدت‌ها بر این باور بودند که این دارو از طریق آسیب رساندن به اجزای سازنده DNA عمل می‌کند. با این حال، یک مطالعه جدید از مؤسسه فناوری ماساچوست (MIT) نشان داده است که در سرطان‌های روده بزرگ و دیگر سرطان‌های دستگاه گوارش، این دارو در واقع با اختلال در سنتز RNA باعث مرگ سلول‌ها می‌شود.

این یافته‌ها می‌توانند تأثیر چشمگیری بر چگونگی درمان بسیاری از بیماران سرطانی داشته باشند. معمولاً 5-فلورواوراسیل همراه با داروهای شیمی‌درمانی که به DNA آسیب می‌زنند، تجویز می‌شود، اما مطالعه جدید نشان داده است که برای سرطان روده بزرگ، این ترکیب به نتایج هم‌افزایی (synergistic) که انتظار می‌رفت، دست نمی‌یابد. در عوض، پژوهشگران می‌گویند که ترکیب 5-FU با داروهایی که بر سنتز RNA تأثیر می‌گذارند، می‌تواند برای بیماران مبتلا به سرطان‌های دستگاه گوارش مؤثرتر باشد.

مایکل یافه، استاد علوم در MIT و مدیر مرکز پزشکی دقیق سرطان MIT، می‌گوید: “کار ما دقیق‌ترین مطالعه‌ای است که تاکنون نشان می‌دهد اثرات مخرب RNA، که منجر به پاسخ به آسیب RNA می‌شود، مسئول نحوه عملکرد این دارو در سرطان‌های دستگاه گوارش است. کتاب‌های درسی اثرات DNA این دارو را به عنوان مکانیسم اصلی در همه انواع سرطان‌ها معرفی کرده‌اند، اما داده‌های ما نشان می‌دهند که آسیب RNA در سرطان‌هایی مانند سرطان‌های دستگاه گوارش اهمیت بیشتری دارد.”

یافه، نویسنده ارشد این مطالعه، امیدوار است که کارآزمایی‌های بالینی برای آزمایش 5-فلورواوراسیل همراه با داروهایی که اثرات مخرب آن بر RNA را افزایش می‌دهند، برنامه‌ریزی شود تا بتوانند سلول‌های سرطانی را به‌طور مؤثرتری از بین ببرند.

جونگ-کوی چن، دانشمند پژوهشی در مؤسسه کوخ، و کارل مریک، پسا‌دکترای سابق MIT، نویسندگان اصلی این مقاله هستند که در مجله Cell Reports Medicine منتشر خواهد شد.

مکانیسمی غیرمنتظره

پزشکان از 5-فلورواوراسیل (5-FU) به عنوان داروی خط اول برای درمان سرطان‌های روده بزرگ، راست‌روده و پانکراس استفاده می‌کنند. این دارو معمولاً با اگزالی‌پلاتین یا ایرینوتکان که به DNA سلول‌های سرطانی آسیب می‌زنند، ترکیب می‌شود. تصور بر این بود که این ترکیب مؤثر است زیرا 5-FU می‌تواند سنتز نوکلئوتیدهای DNA را مختل کند. بدون این اجزای سازنده، سلول‌هایی که DNA آن‌ها آسیب دیده است نمی‌توانند به‌طور مؤثری آسیب را ترمیم کنند و در نتیجه سلول‌ها از بین می‌روند.

آزمایش‌های یافه و تیم او که روی مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی تمرکز دارند، نشان داد که این ترکیب دارویی بر خلاف انتظار هم‌افزایی نداشت و در بسیاری از موارد کمتر از آنچه پیش‌بینی می‌شد در کشتن سلول‌های سرطانی مؤثر بود.

یافه توضیح می‌دهد: “ما انتظار داشتیم که این ترکیب دارویی باعث مرگ سلول‌های سرطانی به‌صورت هم‌افزا شود زیرا دو جنبه مختلف از یک فرآیند مشترک را هدف قرار می‌دهیم: تخریب DNA و ساخت نوکلئوتیدها.” اما در آزمایش‌ها مشخص شد که داروها نه‌تنها هم‌افزا نیستند، بلکه در اکثر موارد اثرات یکدیگر را خنثی می‌کنند. به‌عبارتی، یک دارو آنچه داروی دیگر انجام می‌داد را بر هم می‌زد.”

تیم یافه سپس با آدام پالمر، استادیار فارماکولوژی در دانشگاه کارولینای شمالی همکاری کردند که متخصص در تحلیل داده‌های کارآزمایی‌های بالینی است. پالمر داده‌های مربوط به بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ را که از یکی یا ترکیبی از این داروها استفاده کرده بودند، تحلیل کرد و نشان داد که در بیشتر بیماران، داروها هم‌افزایی نداشتند و تأثیر مثبتی بر بقا نشان ندادند.

یافه می‌گوید: “این داده‌ها تأیید می‌کند که وقتی این ترکیبات دارویی به بیماران داده می‌شود، معمولاً داروها به‌طور مؤثری با هم کار نمی‌کنند. در عوض، به نظر می‌رسد که یک دارو در ترکیب برای برخی بیماران مؤثر است، در حالی که داروی دیگر برای بیماران دیگر مفید است. ما هنوز نمی‌توانیم پیش‌بینی کنیم که کدام دارو به‌تنهایی برای کدام بیمار بهتر است، بنابراین همه بیماران هر دو دارو را دریافت می‌کنند.”

این نتایج محققان را به این سؤال سوق داد که اگر 5-FU به جای ایجاد اختلال در ترمیم DNA، چگونه عمل می‌کند. مطالعاتی در مخمر و سلول‌های پستانداران نشان داده‌اند که این دارو به نوکلئوتیدهای RNA نیز وارد می‌شود، اما هنوز بحث‌هایی در مورد میزان تأثیر آسیب RNA در اثرات سمی دارو بر سلول‌های سرطانی وجود دارد.

در داخل سلول‌ها، 5-FU به دو متابولیت تجزیه می‌شود. یکی از آن‌ها به نوکلئوتیدهای DNA وارد می‌شود و دیگری به نوکلئوتیدهای RNA. در مطالعات روی سلول‌های سرطان روده بزرگ، پژوهشگران دریافتند که متابولیتی که در RNA دخالت می‌کند بسیار مؤثرتر از متابولیتی است که به DNA آسیب می‌زند.

این آسیب به RNA بیشتر بر RNA ریبوزومی تأثیر می‌گذارد، که بخشی از ریبوزوم را تشکیل می‌دهد – ارگانیل سلولی که مسئول مونتاژ پروتئین‌های جدید است. اگر سلول‌ها نتوانند ریبوزوم‌های جدید تشکیل دهند، قادر به تولید پروتئین کافی برای ادامه عملکرد نیستند. علاوه بر این، آسیب به RNA ریبوزومی باعث می‌شود که سلول‌ها مجموعه بزرگی از پروتئین‌ها را که به‌طور معمول با RNA پیوند می‌خورند تا ریبوزوم‌های جدید بسازند، از بین ببرند.

پژوهشگران اکنون در حال بررسی چگونگی ارتباط این آسیب RNA ریبوزومی با مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده یا آپوپتوز هستند. آن‌ها فرض می‌کنند که حس کردن RNAهای آسیب‌دیده در ساختارهای سلولی به نام لیزوزوم‌ها به نوعی سیگنال آپوپتوزی ایجاد می‌کند.

یافه می‌گوید: “آزمایشگاه من بسیار علاقه‌مند است که بفهمد چگونه اختلال در تولید ریبوزوم، به‌ویژه در سرطان‌های دستگاه گوارش و حتی برخی سرطان‌های تخمدان، باعث مرگ سلول‌ها می‌شود. به نظر می‌رسد که سلول‌ها کیفیت ساخت ریبوزوم‌های جدید را نظارت می‌کنند و somehow به سیگنال‌های مرتبط با مسیر مرگ متصل می‌شوند.”

ترکیب‌های جدید

این یافته‌ها نشان می‌دهند که داروهایی که تولید ریبوزوم را تحریک می‌کنند می‌توانند با 5-FU ترکیب شوند تا ترکیبی بسیار هم‌افزا ایجاد کنند. در مطالعه خود، پژوهشگران نشان دادند که مولکولی که KDM2A را مهار می‌کند، که سرکوب‌کننده تولید ریبوزوم است، به افزایش میزان مرگ سلول‌های سرطانی روده بزرگ درمان شده با 5-FU کمک کرده است.

این یافته‌ها همچنین می‌توانند توضیحی برای این باشند که چرا ترکیب 5-FU با یک داروی آسیب‌زننده به DNA اغلب اثرات هر دو دارو را کاهش می‌دهد. برخی از داروهای آسیب‌زننده به DNA به سلول‌ها سیگنال می‌دهند که تولید ریبوزوم‌های جدید را متوقف کنند، که اثر 5-FU بر RNA را خنثی می‌کند. یک رویکرد بهتر ممکن است این باشد که هر دارو را با فاصله چند روزه تجویز کنیم تا بیماران بتوانند از مزایای هر دارو بدون تداخل آن‌ها با هم بهره‌مند شوند.

یافه می‌گوید: “مهم است که داده‌های ما نمی‌گویند این ترکیب‌های دارویی اشتباه هستند. ما می‌دانیم که این ترکیبات به‌طور بالینی مؤثر هستند. فقط می‌گوییم اگر نحوه تجویز این داروها را تنظیم کنید، می‌توانید این درمان‌ها را حتی بهتر کنید، با تغییرات نسبتاً جزئی در زمان‌بندی تجویز آن‌ها.”

یافه امیدوار است که بتواند با همکاران خود در دیگر مؤسسات همکاری کند تا یک کارآزمایی بالینی طراحی کنند که 5-FU و دیگر داروها را به‌گونه‌ای تست کنند که آسیب RNA ناشی از 5-FU به حداکثر برسد.